Ein innovativer Ansatz zur Behandlung schwer erkrankter COVID-19 Patienten

Grundgedanke

In Zeiten der COVID-19 Pandemie (1–5) lautet die Schlüsselfrage: Welchen therapeutischen Ansatz soll man favorisieren, um die Patienten zu retten, die schwer erkrankt sind an einer SARS-CoV-2 Infektion? Wie müsste die Therapie aussehen, um ein sich anbahnendes akutes Lungenversagen mit Mikrothromben und einer Entzündung des Endothels (1–5) infolge einer überschießenden Immunantwort des Körpers abzuwenden, wenn die ersten Linien der Immunabwehr bereits versagt haben? Wir wissen, dass SARS-CoV-2 -Viren den Angiotensin-Converting-Enzyme- 2-(ACE-2)-Rezeptor und die transmembrane Serinprotease 2 (TMPRSS 2) als Einfallstor nutzen (6–8) und Zellen des Alveolarepithels (1–4) und Endothelzellen der Lungen, des Herzens, der Nieren, im Darm und in der Leber infizieren können (5). Deshalb sind auch besonders Herzpatienten, Hypertoniker, Diabetiker und Patienten mit Adipositas gefährdet, an COVID-19 zu erkranken (3), u.a. weil die Rezeptordichte bei diesen Patienten hochgeregelt ist. Durch die Bindung des Virus-Spike-Proteins wird zudem die Funktion von ACE2 gehemmt und runterreguliert, was die entzündliche Reaktion weiterfördert (6–8).

Histologische Untersuchungen an Alveolarepithel und in Endothelzellen verstorbener COVID-19 Patienten weisen die Viren in beiden Zelltypen nach (1–5) und zeigen ein Bild einer gleichzeitigen massiven inflammatorischen (9–10) und prokoagulatorischen Aktivierung mit Zellnekrosen, Thromben und massiven fibrinoiden Ablagerungen in der Mikrozirkulation der Lunge (1–5, 9), die das Lungengewebe verkleben, den Gasaustausch behindern, und so die Atmung des Patienten behindern. Durch die sich vergrößernde Diffusionsbarriere wird der Nutzen der Beatmung mittels extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) eingeschränkt, die zudem die Radikalbildung befördert. Jüngste Ergebnisse zeigen, dass das SARS-COV-2 Virus Heparin bindet, das auf Zelloberflächen sitzt, und so verhindert, dass SARS-CoV-2 Viren in menschliche Zellen eindringen können (10). Daraus resultiert vice versa, dass unfraktioniertes Heparin, wie es bei der HELP-Apherese zur Präzipitation verwendet wird, geeignet sein dürfte, die Viruslast im zirkulierenden Blut zu senken, und mit Hilfe des Heparinabsorbers aus der Blutbahn zu eliminieren.

In Kenntnis der geschilderten pathophysiologischen Zusammenhänge liegt es daher nahe, die HELP-Apherese bei schwerkranken COVID-19 Patienten einzusetzen, mit dem Ziel, die Mikrozirkulation der Lunge zu regenerieren. Dies ist schon deshalb plausibel, weil sich das Verfahren in der Vergangenheit bereits als ultima ratio Therapie zur Behandlung der Arteriosklerose und bei Mikrozirkulations- störungen etabliert hat. Diese von Seidel und Wieland 1984 (11–14) entwickelte Methode zielte primär auf Patienten mit schwerer therapierefraktärer Hyperlipidämie und familiärer homozygoter Hypercholesterinämie ab (15–17). Später wurde sie auch bei der KHK (11–14, 18–20), zur Prävention und Therapie der graft vessel disease nach Herztransplantation (20–26), akut nach aortokoronarer Bypass-Operation (27), bei Präeklampsie (28–29), akut nach Schlaganfällen (30–33), bei instabiler Angina pectoris (34) und zur Therapie der Hyperlipoproteinämie (a) (19) erfolgreich eingesetzt. Dieses Verfahren wirkt antiinflammatorisch (35,36) und antikoagulatorisch (12,37,38) und hat sich bei chronischen, aber auch akuten Entzündungsprozessen des Endothels in der Mikro- und Makrozirkulation bewährt (13–23, 27).

Methodik

Bei der Methode werden im extrakorporalen Kreislauf zunächst die Blutzellen vom Plasma getrennt, das Plasma wird mit 400.000 Einheiten unfraktionierten Heparins versetzt, der pH-Wert wird mittels Acetatpuffer auf 5,12 abgesenkt. Das ist der isoelektrische Punkt für die optimale Ausfällung der Apolipoproteine von LDL- Cholesterin, Lipoprotein (a) und VLDL, die dann im Präzitatfilter ausfallen ebenso wie Fibrinogen. Nachgeschaltet wird das überschüssige Heparin adsorbiert und eine Bicarbonatdialyse gleicht den pH-Wert wieder aus. Die Blutzellen werden dem Patienten parallel mit einer Kochsalzlösung reinfundiert (11, 37). Dabei kann die Behandlungsdauer – durchschnittlich zwei Stunden – den individuellen Bedürfnissen angepasst und verlängert werden (37).

Rationale

Das HELP Verfahren wird auch COVID-19 Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit nutzen, weil:

1. es potenziell durch die Bindung des Virus-spike Proteins an Heparin die Viruslast in der Virämie senken kann, und das Virus so direkt aus der Blutbahn entfernt und im Heparinadsorber festgehalten wird.
2. es durch den extrakorporalen Zugang keinerlei Allokationsprobleme gibt, und ein direkter Zugriff auf die gesamte Makro- und Mikrozirkulation gewährleistet ist.
3. es die Konzentration des größten Gerinnungseiweißes Fibrinogen um 50-60 % binnen zwei Stunden reduziert, und so unmittelbar die Sauerstoffversorgung der Kapillaren verbessert – ohne dass die Konzentration der Erythrozyten reduziert wird (37,38).
4. es 400.000 Einheiten unfraktioniertes Heparin im extrakorporalen Kreislauf verwendet, wodurch sich formierende Mikrothromben direkt aufgelöst werden können- ohne Blutungsgefahr wegen des Heparinadsorbers (37).
5. es neben Fibrinogen auch partiell alle Vorstufen der prokoagulatorischen und der fibrinolytischen Kaskade um 35 -50 % reduziert, und somit das gesamte hämostaseologische System deeskaliert (37) – mit Ausnahme von Antithrombin-III, das nur zu 25 % eliminiert wird (37), wodurch das Risiko für Blutungskomplikationen weiter minimiert wird.
6. es anhaltend die Rheologie verbessert (17,18,20,39) und die myokardiale (17,39), zerebrale (40) und die pulmonale Blutflussrate signifikant steigert, ebenso die koronare Flussreserve (39). Dadurch wird der Sauerstoffaustausch in den Kapillaren erleichtert (38).
7. die HELP-Apherese Zytokine wie Interleukin-6, Interleukin-8 und TNF-alpha entfernt und auch die CRP-Konzentration > 50 % reduziert (28,35,36). Der Heparinadsorber eliminiert Endo- und Ektotoxine komplett (35), so dass sich der Zytokinsturm abgefangen und sich die überschießende Entzündungsreaktion beruhigen kann (9,10,35,36).
8. Die HELP-Apherese ist in Pilotstudien von Bengsch et al. (35,36) bereits erfolgreich beim septischen Multiorganversagen eingesetzt worden. Das HELP- Verfahren war in modifizierter Form erfolgreich in der EHEC-Epidemie beim hämolytisch-urämischem Syndrom (41).
9. Die HELP-Apherese ist ein etabliertes kommerziell verfügbares System (B. Braun AG, Melsungen), das seit 36 Jahren klinisch eingesetzt wird, in der Hand des Geübten einfach zu handhaben ist, und die akuten und chronischen Komplikationsraten herzkranker Patienten um 82–97 % reduziert hat (14,16,19,21,23,17).
10. Die HELP-Apherese reduziert zudem die LDL-Cholesterin- und Lp(a)- Konzentration binnen 2 h um über 50% (11,12) und verbessert dadurch die Endothelfunktion (20,39,40). Möglicherweise bindet SARS-CoV-2 auch an Lipoproteine direkt. Bei delta-Coronaviren ist das der Fall: sie nutzen Cholesterin aufgrund ihrer Lipidhülle als Vektor und Vehikel (42). Erhöhte Lp(a)-Konzentrationen hemmen zudem die Fibrinolyse, und induzieren bei Makrophagen eine chemotaktische Aktivierung in Richtung Endothelzelle (19).
11. Dieses Verfahren entfernt keine protektiven IgM oder IgG- Antikörper aus der Zirkulation, und beeinträchtigt nicht die Funktion der Leukozyten und Thrombozyten.
12. Die langjährige klinische Erfahrung mit der HELP-Apherese legt nahe, dass man COVID-19 Patienten mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit keinen Schaden zufügen kann. Die Therapie hat sich in der Vergangenheit als gut verträglich und komplementär zu anderen Therapieansätzen, wie z.B. antiviralen Medikamenten, Antibiotika, Antihypertensiva und Antikoagulantien, erwiesen.

Hintergrund

Bei COVID-19 Patienten, bei denen sich ein schwerer, respice kritischer Verlauf infolge der Infektion mit SARS-CoV-2 abzeichnet, sieht man im Computertomogramm milchglasähnliche, interstitielle Verdichtungen, die – so wird vermutet – infolge einer überschießenden, nicht mehr kontrollierbaren Immunantwort- in ein akutes Respiratory Distress Syndrom (ARDS) ähnliches akutes Lungenversagen einmünden kann. Ein derart fortgeschrittenes Krankheitsstadium entsteht nur dann, wenn die initialen antiviralen Abwehrlinien des menschlichen Körpers versagt haben: wenn also die Schutzwirkung durch Interferone und sekretorisches IgA auf Alveolarepithel nicht ausgereicht hat, um die Entzündung zu begrenzen und das Virus zu eliminieren. Die Virämie während der SARS-CoV-2 Infektion ist die Voraussetzung für die Bildung humoraler Antikörper vom IgM- oder IgG Typ, die in Anwesenheit von Komplementfaktoren virusbefallene Zellen lysieren könnten. Art und Ausmaß der zellulären Immunantwort auf Virusantigene ist fast vollständig T-Lymphozyten abhängig. Ebenso ist die zellvermittelte antikörperabhängige Zytotoxizität T-Zell-abhängig und Gegenstand intensiver virologischer und zellbiologischer Forschung.

Im Idealfall empfiehlt es sich, möglichst so frühzeitig in das Entzündungsgeschehen einzugreifen, also bevor – wie bei SARS-CoV-2 Infektion angenommen – ein Zytokin-Tsunami (9,10) ausgelöst wird, der – gleichzeitig und untrennbar- eine unbeherrschbare Gerinnungs- und Entzündungsaktivität triggert (9,10) mit den bereits geschilderten Folgen für die Mikrozirkulation der Lunge. Das Phänomen Zytokinsturm wurde erstmals 1973 bei der Graft versus Host disease (GVHD) nach Organtransplantation beschrieben, später beim Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), bei der Sepsis, bei Ebola, bei der Vogelgrippe H5N1, bei Pocken, beim Systemischen inflammatorischen Response Syndrome (SIRS) und bei COVID-19. (43)

Zytokine sind Peptide, die als Lotsen die zelluläre Immunantwort koordinieren und verstärken. Sie lotsen die Leukozyten, insbesondere T-Lymphozyten und Monozyten zum Ort der Entzündung durch das Virusantigen und aktivieren sie, worauf diese Zellen ebenfalls Zytokine sezernieren und die Immunreaktion positiv rückkoppeln. Bei einem Zytokinsturm werden Leukozyten so stark aktiviert, dass sich die Immunreaktion nicht mehr beruhigt. Hierbei werden hohe Konzentrationen der Zytokine IL-1ß, Interleukin-6 und Interleukin-8 exprimiert (43,44,9,10,45). Weiterhin dirigieren Interleukin-1ß, Interleukin-6 zusammen mit TNF-alpha – letzteres hauptsächlich von Makrophagen exprimiert – die Entzündungsreaktion und systemische Wirkungen, wie die Erhöhung der Körpertemperatur und bewirken die kapilläre Leckage der Mikrozirkulation durch die gesteigerte Durchblutung und Permeabilität der Kapillaren. Interleukin-6 kommt durch die Art seiner komplexen Regelung und Funktionen in dem Orchester der anderen Zytokine und Zellen u. a. eine Schlüsselstellung in dem Übergang von Mechanismen der angeborenen Immunität hin zu Mechanismen der erworbenen Immunität (46) innerhalb des Entzündungsprozesses zu (44). CRP triggert Il-6 (45), IL-6 ist hierbei gleichzeitig das Bindeglied zur prokoagulatorischen Aktivierung, weil es der wichtigste Trigger der Fibrinogenproduktion in der Leber ist (38).

Effekte der HELP-Apherese

Die anti-inflammatorischen Effekte des HELP-Verfahrens hatten Bengsch et al. (35,36) bereits in den neunziger Jahren intensiv untersucht und in Pilotstudien dazu genutzt, um intensivpflichtige Patienten mit Sepsis und drohendem Multiorganversagen erfolgreich zu behandeln. 2012 haben wir eine Patientin mit einem EHEC-induzierten hämolytisch-urämischem Syndrom binnen Stunden aus ihrer komatösen Bewusstseinslage und binnen zwei Tagen aus dem Nierenversagen befreien können (41).

Bei Covid-19 könnte die HELP-Apherese unmittelbar nützen, weil dieses extrakorporale System mittels Heparin die Virämie beseitigt und das Ausmaß der Immunantwort eindämmt, indem es gleichzeitig Trigger und die Effektoren der Immunantwort drastisch reduzieren kann: Endotoxine, zirkulierende Zytokine, CRP und vor allem die Fibrinogenkonzentration werden im Blut binnen zwei Stunden um 50% reduziert, und somit wird unmittelbar die Rheologie der pulmonalen Mikrozirkulation entlastet – ohne die Erythrozytenkonzentration zu vermindern. Fibrinogen ist der Effektor der plasmatischen Gerinnung und ist in der Mikrozirkulation die entscheidende Determinante für die Plasmaviskosität und für die Erythrozytenaggregabilität (38). Im extrakorporalen System werden 400.000 Einheiten unfraktioniertes Heparin eingesetzt, dadurch können Viren gebunden und entfernt und Mikrothromben direkt aufgelöst werden.

Frühere Untersuchungen zur Herzdurchblutung mittels Positronen-Emissions- tomographie an herztransplantierten Patienten haben gezeigt, dass die mediane koronare Blutflussrate 24 h nach einer einzelnen Apherese (von 2 h Dauer) noch signifikant erhöht bleibt: sie ist in Ruhe noch um 17,5 % höher als vor Apherese und steigt unter simulierter Belastung durch Adenosingabe um 27 % an (20). Hauptsächlich bewirkt die Absenkung der Fibrinogenkonzentration die rheologisch signifikanten Effekte in der Mikrozirkulation, die den Sauerstoffaustausch erleichtern: Die Plasmaviskosität wird durchschnittlich um 19 % reduziert, die Erythrozyten- aggregabilität um 60 % signifikant abgesenkt (20). Auch die VEGF-Freisetzung und die NO-Freisetzung werden günstig beeinflusst (20). Analog konnte diese Verbesserung auch für die Hirndurchblutung herzkranker Patienten mittels Doppleruntersuchung nachgewiesen werden, die man an einer um 63 % gesteigerten CO2-Reservekapazität ablesen kann (40).

Die HELP-Apherese ist in ihrer Anwendung nicht auf zwei Stunden Dauer beschränkt. Das System kann über viele Stunden rezirkuliert werden – so lange bis der Präzipitatfilter gesättigt ist, wobei der Filter auch im laufenden Betrieb ausgetauscht werden kann – so dass die Fibrinogenkonzentration je nach Erfordernis theoretisch um bis zu 99,99 % gesenkt werden kann. Eingehende Voruntersuchungen zum Einfluss der HELP-Apherese auf die Kinetik der prokoagulatorischen und fibrinolytischen Kaskaden haben gezeigt, dass nicht nur Fibrinogen, sondern auch die Vorstufen beider Kaskaden um 35 – 50 % binnen 2 h reduziert werden – mit Ausnahme von Antithrombin III, das nur um 25% gesenkt wird (37). In summa bewirkt die HELP-Apherese somit eine Deeskalation der Gerinnungssituation beider Kaskaden, ohne dass es zu Blutungen kommt, weil das verwendete unfraktionierte Heparin im extrakorporalen Kreislauf der HELP-Apherese komplett adsorbiert wird (37).

Der Heparin-Adsorber, der in die Apherese integriert ist, hat darüber hinaus die Fähigkeit, Endo- und Ektotoxine – viralen oder bakteriellen Ursprungs – aus der Blutzirkulation des Patienten zu eliminieren (35,36,41). Auch wenn zurzeit noch nicht bekannt ist, ob und inwieweit Toxine auch bei der Pathogenese der SARS-CoV-2 Infektion bedeutsam sind, ist doch unstrittig, dass der Verlauf einer Lungeninfektion aggraviert wird, wenn Toxine in der Blutbahn präsent sind. Daten der American Thoracic Society (47) zeigen auch, dass Lungenentzündungen wesentlich schwerer verlaufen, wenn das Lungenmikrobiom des Patienten bspw. mit gramnegativen Toxin bildenden Bakterien vorbesiedelt ist.

Daher sollte der Einsatz der HELP-Apherese dringend erwogen werden, um unnötiges Leiden zu verhindern, die weltweit begrenzten intensivmedizinischen Kapazitäten zu schonen und die Kosten zu senken. Als Ausblick bleibt festzuhalten, dass in naher Zukunft in Legnano, Italien, unter Federführung von Carlo Rugio das HELP-Verfahren in einer Pilotstudie im Frühstadium von COVID-19 getestet werden wird.

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